认识罕见病:淋巴管肌瘤病(LAM)

日期:2017-09-30 12:10:25 作者:北京协和医院徐凯锋
  淋巴管肌瘤病,又称淋巴管平滑肌瘤病 lymphangioleiomyomatosis, LAM)是一种罕见的多系统肿瘤性疾病,几乎所有病例均发生于女性,以慢性进展的双肺弥漫性薄壁囊性病变为主要特征。LAM的病理基础是肺部弥漫的平滑肌样肿瘤细胞增生,可合并肾脏血管肌脂瘤(angiomyolipoma,AML)等肺外表现。LAM的平均诊断年龄在40岁左右,早期症状轻微,可反复发生气胸和乳糜胸,肺功能进行性恶化,晚期出现呼吸衰竭。LAM诊断后的中位生存期约29年。


  LAM患者分为两大类,包括无遗传背景的散发的LAM(S-LAM)和与遗传性疾病结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)相关的LAM(TSC-LAM)。LAM的患病率约每100万女性人口中4.9人。据推测,中国的S-LAM患者大约4000人,TSC-LAM患者大约1.5万人。但实际注册登记的患者人数不到1000人。

  LAM患者均发生在女性,男性患者一般不考虑LAM诊断。除了常见的呼吸困难症状,常出现自发性气胸、乳糜胸、咯血等症状。约有60-70%的患者会在某一个阶段出现气胸,并可以反复发生。约30%的患者会出现乳糜胸。肺外表现包括肾AML,腹膜后AML或囊实性包块。不少患者因为突然发生的气胸、乳糜胸、咯血、或常规体检时发现本病。大部分患者起病隐匿,在临床出现症状前可能已经有活动耐力差等表现,随疾病发展呼吸困难逐渐明显并进行性加重,最终呼吸衰竭。

  合并TSC的患者,还具有TSC的其他多系统临床特征。以神经系统改变(癫痫、神经发育迟缓和自闭症)和皮肤改变(面部血管纤维瘤、皮肤鲨革斑、色素脱色和甲周纤维瘤)为突出表现。

  肺部高分辨CT(HRCT)或普通CT对LAM诊断具有高度提示或诊断价值,表现为弥漫的薄壁囊性改变,直径在数毫米至数厘米。肺部病理标本的的采集途径包括经支气管镜肺活检及外科肺活检(胸腔镜下肺活检)。临床大体标本可显示肺部弥漫性囊状改变。LAM的镜下病理改变有两个特征,肺部囊状改变,以及成簇分布的增生的平滑肌样细胞(又称LAM细胞)。LAM细胞免疫组化特征为a-平滑肌肌动蛋白(a-SMA)抗原阳性,黑色素瘤相关抗原HMB45阳性,有的可出现desmin阳性。病变组织的雌激素和孕激素受体常阳性。LAM细胞常可以检测到TSC2基因突变。根据WHO肿瘤分类和诊断标准,LAM作为一种恶性肿瘤列于恶性上皮性肿瘤的间叶性肿瘤中的一种。目前LAM被认为是一种低度恶性、具有转移特征和破坏性的肿瘤。

  肺功能检查在疾病初期无明显异常,随病情进展出现阻塞性或混合性通气功能障碍、残气量增加、以及弥散功能下降。随着疾病进展,患者的活动耐力逐渐下降,6分钟步行距离减少。动脉血气可显示低氧血症。

  2010年和2016年,欧洲呼吸学会(ERS)和美国胸科学会(ATS)/日本呼吸学会分别发布了LAM的诊断与治疗指南。主要诊断依据如下:
(1)女性患者,双肺多发或弥漫性囊状改变;
(2)病理证实为LAM(肺内或肺外标本);
(3)血清血管内皮生长因子-D(VEGF-D)增高(超过800 pg/ml);
(4)TSC患者;
(5)有高度提示性的临床表现,如:乳糜胸、肾AML。病理虽然是LAM诊断的金标准,却不是必须要求的诊断依据。大部分患者可以不通过病理而获得正确诊断。

  LAM常见临床问题的治疗建议包括:
(1)推荐使用流感病毒疫苗和肺炎球菌疫苗预防肺部感染;
(2)是否可以妊娠需要个体化考虑,但妊娠可能加重病情,增加气胸、乳糜胸、肾血管肌脂瘤出血的风险;
  (3) 症状轻微或稳定的患者可以安全地乘坐飞机。但如果正在气胸或一月内发生过气胸,需要避免飞机旅行;
(4)推荐参加肺康复计划;
(5)脉搏氧饱和度不到88%的患者需要长期家庭氧疗;
(6)由于气胸复发率高,首次出现气胸即推荐胸膜粘连术,以降低再次气胸的风险;
(7)出现乳糜胸的患者应根据病情选择中链油、或低脂甚至无脂饮食,减少乳糜液的产生,并推荐使用西罗莫司;
(8)出现肾血管肌脂瘤的患者可根据情况选择观察、西罗莫司、栓塞、或保留肾单位的手术;(9)对于肺功能或运动能力严重受损(纽约心功能分级III/IV级)的患者,推荐肺移植评估,必要时需进行肺移植手术;
(10)结节性硬化症的患者根据其临床表现给予相应的治疗。

  目前唯一有效治疗LAM的药物是西罗莫司(sirolimus)。2014年和2015年西罗莫司已经分别在日本和美国批准用于LAM的治疗。LAM的发生与TSC2基因突变有关。生理状态下,TSC1和TSC2蛋白在体内以复合体的方式对雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)起抑制作用,当TSC1/TSC2复合物因为TSC2基因突变而发生功能缺陷时,  mTORC1过度活化。mTORC1的过度激活是LAM和TSC最关键的发病机制。西罗莫司,又称雷帕霉素,可以特异性抑制mTORC1的活性,从而达到治疗效果。临床研究证实,西罗莫司可以有效稳定或改善LAM患者的肺功能,对乳糜胸、肾血管肌脂瘤等病变也有效。西罗莫司已经被临床指南推荐用于肺功能下降的LAM患者,或合并乳糜胸的患者。其他更多有潜在疗效的药物还在研究之中。

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